来自：国家药监局编辑：蒲公英-雨轩

4月30日，国家药监局发布了中药注册管理专门规定等6个文件征求意见稿，其中包含了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》，由于内容较多，现将重点内容节选如下，方便蒲友阅读：

四、变更生产工艺

已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，研究工作应按照技术要求较高的变更类别实施。含大毒（剧毒）药材或现代研究发现有严重毒性的药材的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药材的，应按照重大变更进行研究，必要时开展非临床安全性评价等研究工作。

生产设备与生产工艺密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求，应树立生产设备是为药品质量服务的理念，充分考虑生产设备工作原理、设备的适用性，以及可能引起的变化，评估生产设备的改变对产品质量的影响。

生产工艺变更一般不应引起药用物质基础的明显改变。生产工艺变化引起药用物质基础发生明显改变的，应进行安全性、有效性全面评价，如改变饮片炮炙方法（如蜜炙改成生用），改变提取溶媒种类，改变提取纯化方法等。

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）前处理中，在设备工作原理不变的情况下，因生产设备型号、规模的改变而引起的工艺参数变更。

（2）前处理中，变更粉碎方法或粉碎工艺参数，对出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（3）变更提取用饮片的大小、形状等，对提取得率及活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（4）仅因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间发生变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更，对活性成份或指标成份含量、微生物限度等基本不产生影响的。

（5）仅由药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且对药液中的总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（6）仅变更醇沉或水沉的放置时间，且对所得物中总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（7）仅由多次提取的提取液合并浓缩变更为每次提取液直接浓缩，或仅由每次提取液直接浓缩，变更为多次提取的提取液合并浓缩。

（8）为了适应后续制剂成型工艺需要，清膏相对密度适当降低或提高，或提取浓缩后中间体的制成量由固定值变更为合理范围值，对清膏中总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的（清膏需进一步纯化处理的不在此范畴）。

（9）变更药液浓缩、干燥工艺参数，对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（10）变更原辅料混合工艺步骤中混合设备类型及参数，质量没有发生变化的。

（11）变更丸剂制丸方法，对药物的崩解或溶出基本不产生影响的，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等之间的相互转变，或由手工制丸变更为机器制丸。

（12）变更滴丸滴制过程中配料温度、滴制温度、冷凝液温度或滴距，对活性成份或指标成份含量等质量基本不产生影响的。

（13）变更口服固体制剂成型工艺中干燥工艺参数，对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

（14）增加丸剂、胶囊剂、片剂抛光工序。

（15）增加灌封工序中填充惰性气体步骤。

2、研究验证工作

（1）变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。

（2）变更工艺研究资料。

（3）变更前后质量对比试验研究资料。

（4）变更后连续生产的3批样品的自检报告书。

（5）稳定性研究资料。

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）多种药材/饮片单独粉碎变更为混合后粉碎，或混合粉碎变更为单独粉碎，且对出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（2）采用药粉入药的，药材/饮片粉碎粒度的改变（不包括超微粉碎），且对后续成型工艺不产生明显影响的。

（3）药材粉末增加高温瞬时灭菌、压差灭菌等方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（4）变更药材粉末灭菌方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（5）变更水提取的提取时间、溶媒用量、次数，且对浸膏提取得率、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（6）药材提取挥发油或芳香水后的后续水提工艺中，由药渣与其他药材合并提取变更为药渣单独提取，或药渣单独提取变更为与其他药材合并提取的。

（7）变更药液浓缩、干燥方法，对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（8）增加药液普通过滤工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，且对相关检测指标如总固体量、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的。

（9）变更普通口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序，对制剂均匀性等质量要求不产生影响的。

（10）变更胶囊剂填充工艺，如由粉末填充变更为制粒后填充，或由制粒后填充变更为粉末填充。

（11）变更挥发油的处理方式，如由喷入变更为β环糊精包合后加入。

（12）变更普通口服中药复方或单方固体制剂的制粒方式，不影响产品质量的。

（13）变更口服固体制剂成型工艺中干燥方法，不影响产品质量的。

（14）非无菌制剂由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序，对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

2、研究验证工作

（1）变更的原因、具体情况，说明变更的必要性和合理性。

（2）变更工艺资料，包括变更前后对比研究资料和变更后工艺研究资料、验证资料、批生产记录等。

（3）变更前后质量对比试验研究资料。口服固体制剂尤其应